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微生物所在PD-1糖基化修飾與抗體藥物作用機制研究中取得進展

作者: 發布時間:2020.10.19 文章來源:

  近年來,以PD-1/PD-L1為靶點的單克隆抗體治療在腫瘤免疫治療中取得了重大進展。PD-1是一個高度糖基化的免疫分子,而腫瘤的發生發展常伴隨糖基化修飾的異常,并且PD-1N-糖基化位點在人群中存在一定多態性,因此,研究PD-1的糖基化修飾及其對抗體藥物作用的影響,對于理解PD-1為靶點的抗體藥物作用機制及指導藥物開發具有重要意義。Camrelizumab是靶向PD-1IgG4型人源化抗體,該抗體于20195月在中國獲批上市,用于復發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤及肝細胞癌等的治療,并展示出良好的臨床治療效果。 

 

  20201016日,中國科學院微生物研究所高福院士團隊與澳門大學健康科學學院鄧初夏教授團隊合作,在EMBO Reports雜志發表了題為“N-glycosylation of PD-1 promotes binding of camrelizumab的研究成果。研究發現PD-1分子N-糖基化修飾呈現多態性,不同表達系統的PD-1的蛋白穩定性評價結果表明糖修飾對PD-1分子的穩定性具有重要影響。研究者分別對camrelizumab與不同表達系統的PD-1的親和力進行測定,發現camrelizumab與原核表達的PD-1分子的親和力比與昆蟲或哺乳動物細胞制備的PD-1親和力低約200倍。研究者推測這種親和力的差異很可能是由于PD-1分子在三種表達系統中的糖基化修飾不同造成的。 

 

  研究者進一步解析了camrelizumab-scFv/PD-1的復合物結構。結構分析發現camrelizumab的重鏈的三個CDR區均可以與PD-1結合,輕鏈的LCDR1LCDR3參與PD-1的結合。Camrelizumab的輕鏈與PD-1的結合區對PD-L1的結合形成很強的空間位阻,可以有效的阻斷PD-1PD-L1的結合。更重要的是,結構分析顯示PD-1N58位點上的N-乙酰氨基葡萄糖和海藻糖殘基直接參與camrelizumab的結合。結合實驗表明, N58A突變后的PD-1以及用去糖基化酶PNGase消化后的哺乳動物細胞表達PD-1蛋白與camrelizumab的親和力均顯著降低。對PD-1/PD-L1作用的阻斷效應是camrelizumab發揮T細胞活化和抗腫瘤作用的主要機制,而流式細胞分析發現,PD-1N58位點突變后,camrelizumab阻斷 PD-1PD-L1結合效率顯著下降。 

 

  本研究闡明了治療性抗體camrelizumabPD-1相互作用的分子機制,深入分析了PD-1N58位點的糖基化修飾對抗體結合及其阻斷活性的影響,為深入理解抗體藥物的作用機制及指導藥物開發提供了重要參考。 

 

  1. PD-1N58位點糖基化修飾對camrelizumab結合和阻斷活性的影響 

    

  澳門大學與中國科學院大學聯合培養博士生劉科芳,中科院微生物研究所副研究員譚曙光為共同第一作者。中國科學院微生物研究所高福院士譚曙光副研究員,澳門大學健康科學學院鄧初夏教授為共同通訊作者。本研究得到了西北大學王仲孚教授等的大力支持。該課題得到了國家自然基金,中國科學院先導專項和澳門大學講席教授基金等的支持。 

 

  原文鏈接:https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embr.202051444 

   

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